¹Graduanda do Curso de Biomedicina da Universidade Presidente Antônio Carlos – UNIPAC Uberlândia   - MG e-mail: yanne.way@hotmail.com

²  Professor Prof. Esp. Helton Resende da Silva. MBA Gestão em Saúde

Resumo

 A doença de Alzheimer ou Mal de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa e incurável que atinge indivíduos a partir dos 60 anos de idade e é caracterizada histopatologicamente pela presença de placas senis e emaranhados neurofibrilares nas regiões do hipocampo e córtex cerebral e os principais biomarcadores já descritos são: proteína Tau total (t-Tau), Tau fosforilada (p-Tau), peptídeo beta-amiloide (Ab42), apoE, o gene da PSEN1 e o gene da PSEN2 entre outros a serem citados. Metodologia: revisão bibliográfica com abordagem sobre a doença, as alterações cerebrais e os principais marcadores encontrados atualmente. Objetivo: a presente revisão permite identificar os diagnósticos diferenciais entre Doença de Alzheimer de outras demências degenerativas comuns da terceira idade através dos marcadores moleculares. Os estudos para trazer um diagnóstico precoce na fase de pré-demência da DA demonstra o uso dos marcadores biológicos para essa finalidade uma esperança e consequentemente a direção para o tratamento desta doença. Estes marcadores vêm sendo estudados e relacionados com o histórico de vida dos pacientes juntamente com as alterações em exames de imagem, líquido cefalorraquidiano, neuroimagem molecular e proteínas plasmáticas onde se tem os principais achados até o momento de possíveis marcadores.

Palavras-chave: Doença de Alzheimer, Diagnóstico, Marcadores Biológicos e Demência Degenerativa.

Abstract

Alzheimer's disease or Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative and incurable disease that affects individuals from 60 years of age is characterized pathologically by the presence of senile plaques and neurofibrillary tangles in regions of the hippocampus and cerebral cortex and the main biomarkers already described are: total protein Tau (Tau-t), phosphorylated Tau (Tau p), beta amyloid peptide (Ab42), ApoE, the gene PSEN1 and PSEN2 gene among others to be mentioned. Methodology: literature review with approach to the disease and the brain changes and key markers currently found. Objective: this review identifies the differential diagnosis between Alzheimer's disease from other common degenerative dementias of old age through molecular markers. Studies to bring an early diagnosis of dementia in pre stages of AD has demonstrated that the use of biological markers for this purpose has been a hope and therefore the direction for treatment of this disease. These markers have been studied and related to the history of life of patients with changes in imaging, cerebrospinal fluid, neuromolecular imaging and plasma protein which has the main findings to date of possible markers.

Keywords: Alzheimer’s disease, Diagnostics, Biological Markers and degenerative dementia

Introdução

A Doença de Alzheimer (DA) tem como característica patológica importante, geralmente de natureza crônica ou progressiva, a perda de função cognitiva e afeta a memória, o pensamento, a compreensão, capacidade de aprendizagem, linguagem e o julgamento. Com o envelhecimento populacional, essa demência se torna um caso sério de saúde coletiva por causar grande impacto psicológico, social, econômico nas famílias e sociedade devido ao grande declínio emocional e físico gerado no ambiente familiar. É a causa mais comum de demência, responsável por entre 60% e 70% dos casos segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS)(1). Até o momento não há uma cura e o tratamento consiste em melhorar provisoriamente os sintomas da doença(2). 

Levando em conta o grande número de indivíduos acometidos pela DA, segundo a Organização Mundial da Saúde (1) chega a 47,5 milhões de pessoas, estima-se que entre 5% e 8% da população geral com 60 anos ou mais sofrem de demência em um determinado momento e ainda estima-se que o número total de pessoas com demência passe de 75,6 milhões até 2030 a 135.500.000 em 2050. Assim encontrar um meio de identificar a doença no estágio inicial, desenvolver novos critérios de diagnóstico e consequentemente um tratamento elevaria as taxas de sobrevivencia dos pacientes.

Por se tratar de uma doença neurodegenerativa com sintomas iniciais muito semelhantes aos de uma demência comum ao envelhecimento, a DA se confronta com a dificuldade de um diagnóstico precoce, sendo possível somente após um estágio avançado de degeneração e com ele o aparecimento de sintomas sugerir a patologia com a análise clínica, juntamente com exames de imagem e exames laboratoriais um possível ou provável diagnóstico para a patologia. 

Diversas análises são feitas para que se possa diferenciar a DA de síndromes demenciais comuns da idade avançada e para isso são comumente utilizados critérios que auxiliam o diagnóstico da doença como os do NINCDS-ADRDA (National Institute of Neurological Comunicative Disorders and Stroke – Alzheimer’s Disease and Related Disorders), atualmente o mais utilizado e que estabelece por exame clínico e documentado pelo Mini Exame do Estado Mental, escala de demência de Blessed, ou avaliação similar, e confirmada por testes neuropsicológicos, piora progressiva da memória e outras funções cognitivas(3).

Até o momento o diagnóstico definitivo da doença só é possível mediante exame histopatológico pos mortem onde se verifica: cérebro atrofiado e microscopicamente a presença de fusos neurofibrilares, placas senis e perda neuronal(4). O diagnóstico clínico é probabilístico(5) e um biomarcador eficaz para DA deverá ter uma característica substancial neuropatológica, ser validado em casos de DA confirmados, ter baixo custo e que não seja invasivo, assim os principais candidatos a marcadores biológicos que estão em estudo são em Líquido Cefalorraquidiano (LCR) e exames de imagem(6). Por se tratar de morte neural, os estudos buscam explicar o porquê da morte de neurônios e entre as hipóteses estão: estresse oxidativo, morte celular programada, agregação de proteínas, distúrbios na degradação de proteínas e distúrbio mitocondrial. 

Biomarcadores

Uma das principais características patológicas da DA é a formação dos acúmulos de placas senis pelas proteínas β-amiloides, clivadas pela APP (Proteína Precursora do Amiloide) com o auxílio das β-secretases, que leva à alta produção de proteína βA-42, que são peptídeos neurotóxicos resultando na formação das placas(7) (Figura 1).

Figura 1 – Formação da proteína β-amiloide clivada pela APP

Fonte: http://www.nanowerk.com/spotlight/spotid=23726.php

A proteína tau na forma t-Tau é responsável por meio da fosforilação e desfosforilação estabilizar os microtúbulos dos neurônios, portanto ocorre a desestabilização desses microtúbulos fazendo com que a proteína fique hiperfosforilada p-Tau, formando os emaranhados neurofibrilares que causam lesões de degeneração característica na DA(8) (Figura 2)

Figura 2 - Fosforilação e desfosforilação da proteína tau

Fonte: HOPPE, 2009

Utilizando da neuroimagem estrutural e funcional ou tecido periférico principalmente o LCR, os achados mais marcantes na DA são: as placas senis, os emaranhados neurofibrilares e a extensa perda neuronal, segundo Athie (2010), são encontrados, níveis baixos de Aβ1-42, níveis altos de proteínas Tau total (t-Tau) e Tau fosforilada (p-Tau), do lobo temporal medial (LTM) na ressonância magnética (RM); presença de amiloide cerebral detectada por Tomografia de Emissão de Pósitrons (PET), fluxo sanguíneo cerebral (FSC) alterado na Tomografia Computorizada de Emissão de Fótons (SPECT)(9).

Tomografia por emissão de pósitrons (PET)

 A técnica de tomografia por PET (Positron Emission Tomography) é uma modalidade de diagnóstico por imagem que permite o mapeamento de diferentes substâncias químicas no organismo, uma das mais promissoras para diagnóstico da Doença de Alzheimer, e é realizada em associação com a tomografia computadorizada (CT) técnica que permite imagens do corpo por secção, oferecendo qualidade e especificidade no exame, sendo que a PET constatará as alterações funcionais, metabólicas e bioquímicas e a CT concede as informações anatômicas em um determinado órgão. Apresenta alguns benefícios por ser uma técnica segura, eficiente e não invasiva, mostrando o desenvolvimento da doença(10).

As imagens de PET são obtidas através de interações entre radionucleotídeos que emitem pósitrons que ao serem introduzidos no organismo do paciente via intravenosa, absorvem o radiofármaco(10). Através disso, houve então a necessidade de encontrar um marcador in vivo para as placas de βA no cérebro, o primeiro a ser desenvolvido em PET para se ligar às placas fibrilares foi o composto-B de Pittsburgh com marcação 11C ([11C] PIB) com duração de meia vida em 20 minutos, onde se tem o aumento da função para placas amiloides em um resultado positivo, o resultado negativo de [11C] PIBPET descarta a possibilidade do diagnóstico para a DA(11).

Devido ao pouco tempo de meia vida deste composto, foram produzidos outros, como o flúor-18 (18F) compostos combinados como: [18F] flutemetamol (Vizamyl) foi aprovado pelo FDA (Food and Drug Administration) para uso clínico de rotina em 25 de outubro de 2013, [18F] AV-45 (florbetapir) e [18F] BAY 94-9172 (florbetaben) (11,12) que tem uma meia vida maior (110 minutos), consequentemente um tempo maior para uma análise mais sucinta dos cérebros dos pacientes.

O Composto AV-45 tem grande afinidade com a β-amiloide, e quando se liga a ela reflete a deposição total da proteína, porém ainda são necessários estudos para se concretizar a relação do AV-45 com β-amiloide(12).

 Estes marcadores evidenciam a deficiência metabólica nos tecidos cerebrais em regiões do córtex pariotemporal posterior e baixo metabolismo cerebral. Por esse motivo, são candidatos fortes a marcadores. Evidenciam-se nessas regiões os emaranhados neurofibrilares, filamentos da proteína Tau hiperfosforilada com ligação a microtúbulos, sendo comumente localizados no hipocampo e nas regiões corticais associativas. O acompanhamento das imagens permite fazer a associação da gravidade da doença uma vez que o grau da deposição da proteína Tau nos dá a gravidade clínica da doença(11).

Marcadores em Líquido Cefalorraquidiano (LCR)

No Líquido Cefalorraquidiano (LCR), encontram-se estudos feitos com as proteínas β-amiloide (Aβ1-42), t-Tau e p-Tau como os principais marcadores biológicos para o auxílio de diagnóstico da DA, porém devido à necessidade de punção lombar não é muito viável por ser considerado um método invasivo, a dosagem do LCR não fornece o diagnóstico exato da doença, mas auxilia para acompanhamento da progressão da patologia(13).

A sua dosagem é feita com o método de ELISA (Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay) e em alguns estudos é feito por espectrometria de massa (14). Devido ao seu contato direto com o cérebro através de troca de moléculas com o tecido cerebral, é possível estabelecer a relação entre as dosagens das proteínas: β-amiloide (Aβ1-42), t-Tau e p-Tau. Pelo fato da neurodegeneração levar a uma perda neural gradativa, há então o aumento da proteína p-Tau (fosforilada) e t-Tau (total) no líquor. Essa alteração não é específica para DA, mas evidencia a gravidade da doença e também a diminuição de (Aβ1-42) em LCR(8,15).

Ressonância Magnética (RM)

A Ressonância Magnética (RM) estrutural é importante para o auxílio no diagnóstico por possuir melhor elucidação de contraste para tecidos moles, demonstra mínimas modificações, possibilitando uma imagem minuciosa do cérebro. No estágio inicial da DA, a RM consegue sinalizar a atrofia da região hipocampo(16). Os principais objetivos são avaliar um padrão entre medidas em volume e espessura cortical e distinguir a DA de outras demências. Assim, na grande maioria dos estudos, revelou-se menores valores de matéria branca, volumes ventriculares anormais (abaixo do vol. médio), volume baixo do hipocampo e menor espessura de córtices temporal, parietal, cingulado e frontal, evidencia-se também atrofia em lobos temporal e parental e maior expansão ventricular e perda progressiva de tecido nos lobos occipital e frontal(17).

Conclusão

Nos mais diferentes estudos em que se avalia o ponto de partida para determinar o início precoce da patogenia, observa-se a indispensável implantação de um diagnóstico preciso, confiável e de baixo custo, porém ainda há marcadores que necessitam de estudos validados para serem utilizados como padrão de diagnóstico preciso para a DA. Os descritos somente auxiliam no diagnóstico excluindo a divergência de sinais clínicos com outras demências (18) . Entretanto, segundo J. Wiltfang(19), a combinação de alguns desses parâmetros proporciona sensibilidade e especificidade na faixa de 85% para o diagnóstico da DA, um valor usualmente atribuído a um bom instrumento de diagnóstico.

A interação dos exames de imagem com LCR, sendo possível estabelecer a relação da deposição da proteína amiloide sendo um resultado positivo para em imagem e grande parte dos indivíduos excluindo outras demências, diminuição da Aβ42 e aumento da Tau no líquor, baixa captação de FDG em estudos FDG-PET e atrofia cerebral em estudos de MRI estrutural. (19 Um marcador que melhor caracteriza a proteína Tau para a DA é um desafio, juntamente com os outros marcadores candidatos. Estudos com associação de marcadores em sangue e urina também vêm sendo largamente estudados, porém nada de concreto ainda se tem a respeito. Logo, nota-se, a grande necessidade de se encontrar um marcador que nos dê o diagnóstico exato da doença para se desenvolver um tratamento rápido onde vise à diminuição dos sintomas cognitivos uma vez que a Doença de Alzheimer se encontra em grandes dados estatísticos para o futuro.

Contato:

Yanne O Barbosa, e-mail: yanne.way@hotmail.com

Helton Resende da Silva, email: hr.biomedico@gmail.com

Referências 

1. OMS ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DA SAUDE. Demência: Nota descriptiva N°362. 2015. Disponível em: <http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs362/es/>. Acesso em: 10 abr. 2015.

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3. MCKHANN, Guy M. et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimer’s disease: Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimer's & Dementia, [s.l.], v. 7, n. 3, p.263-269, maio 2011.

4. ALMEIDA, O. P. et al. Biologia molecular da doença de Alzheimer: Uma luz no fim do túnel? Revista da Associação Médica Brasileira, [s.l.], v. 43, n. 1, p.77-81, 1997.

5. SPERLING, Reisa A. et al. Toward defining the preclinical stages of Alzheimer’s disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimer's & Dementia, [s.l.], v. 7, n. 3, p.280-292, maio 2011.

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